Akdeniz’de Osmanlı hâkimiyetini kesin olarak belirleyen Preveze Deniz Savaşı, 27 Eylül 1538’te Osmanlı Devleti Kaptan-ı Deryası Barbaros Hayreddin (Hızır Reis) Paşa liderliğindeki Osmanlı Donanması ile Cenevizli Andrea Doria komutasındaki müttefik haçlı donanması arasında meydana geldi. Kanuni Sultan Süleyman’ın, 1537’de Pulya ve Korfu üzerine düzenlediği seferin sonuçsuz kalmış olmasına rağmen, Barbaros Hayreddin Paşa’nın sefer dönüşünde Kiklad adalarını ve Nakşe Dukalığı ile birlikte bazı Sporad Adaları’nı ele geçirmesi Osmanlıların yeni hedeflerini belirlemesi bakımından son derece önemliydi.
Osmanlılar, Adalar Denizi ve Adriyatik’teki Venedik adalarını ve topraklarını ele geçirmek istiyordu. Osmanlı Devleti ile İspanya arasındaki rekabetin sonucunu etkilemek üzere Papa III. Paolo’nun liderliğinde Şubat 1538’de Hristiyan devletler arasında denizlerdeki hâkimiyet mücadelesini kazanmak ve Osmanlıları Akdeniz’den uzaklaştırmak amacıyla bir ittifak yapıldı. İspanyol Donanmasının amirali Andrea Doria’nın Mısır’dan gelen hazineyi ele geçirmek için Girit açıklarında beklediği haberini alan Barbaros Hayreddin Paşa, 7 Haziran 1538’de kadırgalardan oluşan donanmasıyla İstanbul’dan ayrıldı. Asıl amacı, Andrea Doria’ya engel olmak ve Adalar Denizi’ni Venediklilerden temizlemek olan bu donanmaya Tekeili, Hamidili ve Alâiyye Beyleri de destek vermişti. Barbaros önce Kuzey Sporad Adaları’ndan İşkatoz’u ele geçirdi. Bu sırada İstanbul’da hazırlıkları tamamlanan doksan gemilik ilâve donanma ve Sâlih Reis ile Mısır’dan gelen yirmi gemilik filo Barbaros’un filosuna katıldı Barbaros Hayreddin Paşa, Andre ve Serifos/Koyunluca adalarını ele geçirdiği gibi daha önce fethedilen İstendil ve İşkiroz adalarını vergiye bağlayarak aldığı esir ve ganimetleri yedi gemiyle İstanbul’a gönderdi.
Osmanlı ilerlemesini durdurmak üzere kurulan İspanya, Papalık ve Avusturya arasındaki ittifaka Venedik, Portekiz, Malta ve Ceneviz’in katılması ile Andrea Doria kumandasında büyük bir Hıristiyan donanması meydana getirildi. Korfu’da Mart 1538’de toplanmaya başlayan Müttefik Donanması, nihayet 7 Eylül 1538’de tamamlanarak Narda Körfezi’nin kuzey girişindeki Preveze Kalesi’ni kuşattı.
Kuşatma haberini alan Barbaros Hayreddin Paşa, Turgut Reis kumandasında yirmi gemilik bir gönüllü filosunu öncü olarak gönderdi. Turgut Reis, Zenta sularında kırk gemilik bir düşman filosu ile karşılaştı ve durumu derhal Modon’da bulunan Barbaros Hayreddin Paşa’ya bildirdi. Buna karşılık Zenta’daki bir müttefik filosu da Preveze’ye giderek Andrea Doria’yı Osmanlı donanmasının gelişinden haberdar etti. Bu gelişme üzerine Haçlı donanması kuşatmayı kaldırarak Korfu’ya doğru geri çekildi. Barbaros bu kuşatmaya karşılık Kefalonya Adası’nı yağmalamış ve Preveze Kalesi’nin tamir ve tahkim işleri ile uğraştıktan sonra beklemeye başlamıştı.
Donanma mevcutları ile alakalı ihtilaflı olmakla beraber şu bilgiler öne çıkmaktadır; Haçlı Donanması, İspanya ve Portekiz’e ait seksen kalyon, Venedik’e ait on kalyon ve yetmiş kadırga, Papalık’a ait otuz altı kadırga, Malta’ya ait on kadırga, Ceneviz’e ait bir kalyon ve elli iki kadırga ile diğer devletlere ait kırk dokuz kalyon olmak üzere toplam kare yelkenli 140 kalyon, 168 kadırga ve pek çok nakliye gemisi ile 55.000 askerden oluşuyordu. Osmanlı donanması ise kadırga türü 122 gemi ve 20.000 askerden oluşmaktaydı. Aradaki güç dengesizliği sebebiyle nasıl hareket edilmesi konusunda farklı görüşler ortaya çıkmıştı. Barbaros’un topladığı savaş meclisinde donanmanın Narda Körfezi’nde kalması tavsiye edildiği halde Kapudan Paşa, dışarı çıkıp düşman donanmasıyla savaşma planını tercih etti. Sinan Reis ve taraftarları, karaya asker çıkartılarak müttefik donanmasının karşısındaki kıyılara yerleştirilmesini ve böylece Preveze Kalesi’nin korunmasını tavsiye ediyordu.
Barbaros Paşa , buna karşı çıkarak Andrea Doria’nın ateş hattına girecek birlikleri kolaylıkla imha edeceğini ileri sürmekteydi. Müttefiklerin karargâhında ise, karaya asker çıkartarak Preveze Kalesi’nin teslim alınması ve Barbaros’un körfezde sıkıştırılması isteniyor, Andrea Doria buna karşı çıkıyor ve bir fırtına halinde donanmayı geri çekmek gerekeceğinden karadaki askerlerin tehlikede kalacağını düşünüyordu. Bu plan doğrultusunda 23-25 Eylül arasında yapılan üç hücum Osmanlı Muhafızları tarafından geri püskürtüldü. Körfezin girişi sığ olduğu için müttefik donanmasındaki kalyonlar içeri giremiyordu, ama girişi kapattıklarından Osmanlı Donanmasının önü kesilmişti. 25 Eylül 1538’de Müttefik Donanmasından bir saldırı gerçekleştirdiyse de, onlara karşılık Turgut Reis, Murad Ağa ve Güzelce Mehmed Reis emrindeki Osmanlı gemileri harekete geçerek Körfez’den çıkmış ve bu saldırıyı püskürtmüştü.
27 Eylül Cuma günü Barbaros, donanmasıyla Körfez’den dışarı açılmış ve altı mil gittikten sonra hilal şeklinde savaş nizamı almıştı. Vakit geçirmeden bütün kadırgalar başlarında bulunan üçer topu ateşlemek suretiyle savaşı başlatmış, Andrea Doria bu durum karşısında şaşkınlıkla yanlış bir manevra ile donanmasını tehlikeli bir konuma getirmişti. Bu sırada Barbaros kırk gemilik bir filoyu müttefik Haçlı Donanmasını ikiye ayırmak üzere ileri göndermiş ve bunu gören Andrea Doria, donanmasına Korfu’ya geri çekilme emri vermişti. Bu durum karşısında Barbaros, havanın da kararması sebebiyle donanmasını Narda Körfezi dışında Preveze önlerinde demirlemişti. Andrea Doria, kendisi savaş taraftarı olmamakla beraber topladığı savaş meclisinin kararı gereği savaşmak üzere geri geldi ve Osmanlı Donanması da onları karşılamak üzere sıra halinde müttefik donanmasına doğru ilerledi.
Barbaros, donanmasını yeniden hilal şeklinde düzenleyerek kendisi merkezde, Salih Reis sağ kanatta, Seydi Ali Reis sol kanatta, Turgut Reis de gönüllü reislerden oluşan filosuyla bu hattın arkasında yerini aldı. Müttefik Donanmasında ise, İspanya imparatorluk Donanmasına kumanda eden Andrea Doria’dan başka, Venedik donanmasına Vicenzo Capello, Papalık donanmasına Marco Grimani komuta ediyordu ve donanma komutanları arasında bir fikir birliği yoktu. Borda düzeninde ve üç saf halinde dizilen düşman donanmasının birinci sırasında en önde Bondulmier’in emrindeki büyük Venedik kalyonu olmak üzere siper görevi görecek olan kalyonlar, ikinci sırada kadırgalar ve üçüncü sırada da diğer küçük gemiler sıralanmıştı. Andrea Doria ikinci sıradaki kadırgaların başındaydı. Bu düzene göre iki donanma, Preveze açıklarında karşılaştığı sırada rüzgâr güneyden esmektedir ve müttefik donanmasının lehine, Osmanlı kadırgalarının aleyhine bir durum söz konusudur. Bu durum karşısında çaresiz kalan Barbaros, kendi askerinin maneviyatını yükseltmek için Kur’ân’daki muhtemelen “Dilerse O (Allah), rüzgârı durdurur da onun (denizin) üstünde kalakalırlar” (Şûrâ, 33) ayeti ile “Ey iman edenler, Allah’ın size olan nimetini hatırlayın; hani size ordular saldırmıştı da, biz onlara karşı bir rüzgâr ve sizin görmediğiniz ordular göndermiştik” (Ahzâb, 9) ayetini birer kâğıda yazdırıp gemisinin iki yanına denize bıraktı.
Nihayet rüzgârın kesilmesi ve bu defa müttefik donanmasındaki kalyonların hareketsiz kalması üzerine Andrea Doria, öndeki kalyonlardan yoğun bir top ateşi başlattı. Ancak kalyon toplarının menzilinin kısa olması sebebiyle bütün gülleler denize düşmüştü. Barbaros’un karşı hücumu ise kadırgaların top menzilinin daha uzun olması sayesinde önce kalyonları vurmuş ve ikinci sıradaki kadırgalar, Osmanlı Donanmasını çevirme harekâtına girişmişse de ağır top atışı ve Turgut Reis’in çevirme harekâtı ile geri püskürtülmüştü. Andrea Doria, Osmanlı Donanmasını iki ateş arasına alma planını birkaç kere daha denemek istemiş, ancak Barbaros’un mukabil manevralarıyla karşılaşmıştı. Bu saldırılarda müttefik donanmasının ön safında bulunan kalyonların çoğu tahrip edildi. Düşman donanmasını yarmak için şiddetli bir hücum emri veren Barbaros, birinci sırayı ikiye ayırarak Andrea Doria komutasındaki kadırgalara saldırdı. Turgut Reis’in de kendi filosuyla arkadan çevirmesi üzerine imha edilme tehlikesiyle karşı karşıya kalan Andrea Doria geri çekilme kararı aldı. Bu yüzden Venedik donanması komutanı Capello tarafından savaşmamakla suçlandığı ileri sürülmektedir. Osmanlı Donanması beş saat süren bu savaştan sonra geri çekilen müttefik donanmasını takip etmesine rağmen, fırtına çıkması ve havanın kararması sebebiyle fenerlerini söndüren Andrea Doria’nın izini kaybetti. Bunun üzerine Barbaros, iki saat süren bir takipten sonra geri dönerek Ayamavra’da sabaha kadar bekledi; pek çok esir ve ganimet almış olarak Preveze’deki üssüne döndü. Müttefik donanması kalyon türü yüz yirmi sekiz gemisini kaybetti.
Preveze Deniz Savaşı ile Hıristiyan Dünyası Akdeniz’deki hâkimiyetini kesin olarak kaybetti. Preveze, Hıristiyan Devletler için olduğu kadar Osmanlı Devleti denizciliği için de bir dönüm noktası oldu. O zaman kadar esas olarak bir kara imparatorluğu olan Osmanlılar, denizci kimliğiyle de politikalarını sürdürdüler. Preveze’den sonra müttefik Avrupa Devletleri bir daha ancak İnebahtı’da (1571) Osmanlı devletine karşı çıkabildi. Preveze’deki müttefik Hıristiyan devletlerin mağlubiyetini, sonuçları bakımından İnebahtı’daki Osmanlı mağlubiyeti ile karşılaştırmak imkânsızdır. Preveze’nin sonuçları bir asrın üçte birini Osmanlılar lehine etkilediği halde, İnebahtı’nın ertesi yılı Akdeniz’e açılan yeni Osmanlı donanması karşısında savaşacak bir donanma dahi bulamamıştı.
Preveze Deniz Zaferi, büyük bir şeref ve gurur abidesi olarak Türk Denizcilerine ışık tutmakta ve zaferin kazanıldığı 27 Eylül günü her yıl Deniz Kuvvetleri Günü olarak coşku ve heyecanla kutlanmaktadır.